Periodische Fiebersyndrome oder auch autoinflammatorische Syndrome manifestieren sich meist bereits im Kindesalter. Es handelt sich dabei um ein breites Spektrum an Krankheitsbildern, die sich überwiegend mit Entzündungssymptomen ohne offensichtlichen Auslöser manifestieren.
Eingereicht von: Univ. Doz. Mag. Dr. med. Dipl. oec. med. Jürgen Brunner
Firma/Universität: Medizinische Universität Innsbruck – Department für Kinder- und Jugendheilkunde
Homepage: www.i-med.ac.at
Hintergrund:
Pathophysiologie der Autoinflammationsstörungen
Die angeborene („innate“) Immunität ermöglicht Säugetieren einen Schutz gegen sog. „Gefahrensignale“ („danger signals“). Ein Repertoire an Rezeptoren detektiert exogene Pathogene über Komponenten ihrer Zellmembran. Diese Komponenten werden auch PAMPs – „pathogen-associated molecular pattern“ – genannt. Andere Rezeptoren detektieren aber auch endogene Gefahrensignale, wie z. B. toxische Reaktionen, fehlerhafte Nukleinsäuren oder intrazelluläre Proteine (sog. Alarmine, die von Zellen nach Verletzungen freigesetzt werden = „damage-associated molecular patterns“, DAMPs). Sie führen eine inflammatorische Antwort herbei, indem verschiedene Signalwege aktiviert werden, so z. B. NF-κB (führt unter anderem zur Zytokinsekretion), oder Apoptose. Zu den Rezeptoren gehören die „toll-like receptors“ (TLR), die meist in der Zellmembran lokalisiert sind, und die sog. NLR, die „NOD-like-Rezeptoren“, die als intrazelluläre Sensoren fungieren.
Der Begriff „Inflammasom“ beschreibt zytoplasmatische Komplexe aus multiplen Proteinen, welche die Aktivierung von inflammatorischen Caspasen vermitteln. Caspasen sind Aspartat-spezifische Proteasen, die in apoptotischen oder inflammatorischen Signalwegen involviert sind. Caspase-1, -4 und -5 wirken proinflammatorisch. Caspase-1 vermittelt die pro-IL-1β-Bildung sowie die Bildung von pro-IL-18 und -IL-33.
Erbliche autoinflammatorische Syndrome, die durch eine primäre Dysfunktion des Inflammasoms bedingt sind:
- Cryopyrin-assoziiertes periodisches Syndrom
- Familiäres Mittelmeerfieber
Hereditäre autoinflammatorische Syndrome mit sekundärer Dysregulation von IL-1
- Mevalonatkinasemangel
- Tumornekrosefaktor-Rezeptor-assoziiertes periodisches Syndrom (TRAPS)
- Pyogene sterile Arthritis, Pyoderma gangraenosum, Akne (PAPA)-Syndrom
- Deficiency of the interleukin-1-receptor antagonist“ (DIRA-Syndrom)
Komplexe bzw. unbekannte Ätiologie, diskutierte Zugehörigkeit zu den autoinflammatorischen Syndromen:
- Periodisches Fieber mit aphthöser Stomatitis, Pharyngitis und Adenitis (PFAPA-Syndrom)
- Schnitzler-Syndrom
- Systemische Verlaufsform der juvenilen idiopathischen Arthritis (M. Still)
- M. Behçet
- Chronisch-rekurrierende Osteomyelitis (CRMO) = nicht bakterielle Osteitis (NBO) = chronisch nicht bakterielle Osteomyelitis (CNO)
Komplementsystem und Autoinflammation
In der Endstrecke der Entzündungskaskade spielt das Komplementsystem eine große Rolle. Das Komplementsystem kann durch den klassischen Aktivierungsweg (CP), den alternativen Aktivierungsweg (AP) und den MBL (mannose binding lectin) Aktivierungsweg initiiert werden. Das gemeinsame Endprodukt sind die Komponenten C3 und C5, die dann eine gemeinsame Endstrecke initiieren an dessen Ende der Membrane Attack Complex (MAC)) steht. Dieser ist proinflammatorisch und führt zur Zelllyse durch Membrankontakt, zur Phagozytose und Initiierung der Produktion von Antikörpern. Die Komponenten C4b und C3b, aktivieren Leukozyten, die Komplementrezeptoren (CR) tragen. Komplement hat auch Auswirkungen auf die Aktivierung des Inflammasoms: Der MAC führt zu einem Ca2+ Influx in die Zelle, welches über die innere Mitochondrienmembran aufgenommen wird. NLRP3 realisiert den Ca2+ Anstieg und die mitochondriale Dysfunktion, mit der Konsequenz der Caspase 1 Aktivierung und IL-1β Sekretion.
(1;2) Bei einigen Autoinflammationsstörungen, den Interferonopathien dienen Januskinaseinhibitoren als potenzielle Therapieoptionen.
Hypothese, Projektziele und geplante Untersuchungen:
Hypothese:
Komplement spielt eine entscheidende Rolle in der Pathogenese von Störungen der Autoinflammation und könnte einen potentiellen Biomarker für den Krankheitsverlauf darstellen.
Projektziele:
Etablierung des Komplementsystems als Biomarker in der Diagnostik und Therapie der Autoinflammationsstörungen.
Material:
Die Analysen werden in Serum und EDTA Blut durchgeführt.