Die Studie dient dem Design und der Optimierung von kationischen Antitumor Peptiden, die aus dem menschlichen Abwehrpeptid Lactoferricin abgeleitet wurden und über ein krebszellspezifisches Target in Krebszellen eindringen und unabhängig von Mutationen oder Resistenzen dort den Zelltod auslösen können.
Eingereicht von: Priv. Doz. Dr. Dipl. Ing. Dagmar Zweytick
Firma/Universität: Karl-Franzens Universität Graz
Homepage: www.uni-graz.at
Kooperationspartner: Medizinische Universität Graz; Sanochemia Pharmazeutika AG
In 2 vorangegangenen FWF-Projekten konnte die Basis zur Entwicklung neuartiger Antikrebstherapeutika basierend auf einem für Krebszellen selektiven Wirkungsmechanismus gelegt werden.
Im 1. Projekt P20760-B11 konnte erfolgreich bewiesen werden, dass Krebszellen und Metastasen, als auch chemo-resistente Krebsarten ein einzigartiges und neues Target in Form des negativ geladenen Phospholipids Phosphatidylserin (PS) spezifisch auf ihrer Oberfläche präsentieren. Das lieferte die wichtige Grundlage für das 2. Projekt P24608-B23 zum Design und der Optimierung von kationischen Antitumor Peptiden, die aus dem menschlichen Abwehrpeptid Lactoferricin, einem Effektor Molekül der angeborenen Immunabwehr, abgeleitet wurden und über das Target PS in Krebszellen eindringen und daher unabhängig von Mutationen oder Resistenzen interagieren können. Im Zuge dieser Vorarbeiten erhaltene Lead Compounds wurden in Vivo in Maus Xenografts in ihre Wirkung auf schwer therapierbare Krebsarten der Haut und des Hirns, wie das maligne Melanom und das Glioblastom getestet. Die erhaltenen Peptidderivate wurden zum Patent eingereicht (EP2943215 B1 “Lactoferricin derived peptides for use in the treatment of cancer” and US9872891B2 “Peptides for the Treatment of Cancer”; current assignee: NEWFIELD THERAPEUTICS CORPORATION).
Ein 3. laufendes Projekt (FFG Bridge 1 855671) hat die weitere Optimierung dieser Antitumor Peptide für eine zukünftige Behandlung von malignem Melanom am Menschen zum Ziel. Durch weiteres Screening nach membranaktiven amphipathischen Peptidderivaten abgeleitet von Lactoferricin sollen in 2D und 3D in Vitro-Systemen des malignen Melanoms und dessen Metastasen weitere potentiell aktive und für Krebszellen spezifische Peptidderivate ermittelt werden, die einen sogar noch verstärkten therapeutischen Index aufweisen als die bereits ausgezeichneten Peptidderivate der vorangegangenen FWF-Projekte. Diese sollen verschiedensten Stabilitätsuntersuchungen unterzogen werden um eine effektive Anwendung in Vivo in Gegenwart von Komponenten des Blutes oder des Magens zu garantieren. Aktive und stabile Kandidaten werden in einem Maus Melanom Xenograft nach subkutaner, sowie intravenöser Verabreichung auf ihre spezifische Toxizität gegen Krebszellen untersucht. Weitere Studien sind der Prävention des Auftretens von Rezidiven, sowie Metastasen in der Zellkultur als auch in Vivo gewidmet, ein wichtiger Faktor in der erfolgreichen Therapie.
Der Einfluss der Peptidwirkstoffe auf das Immunsystem, das idealerweise unterstützend in die Tumorvernichtung eingreifen soll, stellt einen weiteren wichtigen Punkt im Projekt dar. Durch verschiedenste Formulierungen sollen die Stabilität und Spezifität der Wirkstoffe so stark erhöht werden, dass eine optimale, stabile und toxische Wirkung auf das maligne (metastasierende) Melanom ohne Verursachung von Nebenwirkungen, ohne Einfluss oder Ausbildung von Resistenzen und Rezidiven auch auf dislozierte Metastasen erreicht wird. Zu guter Letzt eröffnen die Peptidwirkstoffe die neue Chance durch mögliche Passage der Blut-Hirn-Schranke bis jetzt unerreichbare Melanom Metastasen im Hirn zu bekämpfen und dadurch die Heilungschancen enorm zu verbessern.