Der Alpha-1-Antitrypsin-Mangel (AATD) ist eine seltene genetische Erkrankung, bei der sich fehlgefaltete Proteine in der Leber ansammeln und Entzündungen sowie schwere Leberschäden verursachen können. Gleichzeitig fehlt ein wichtiges Schutzprotein im Blut, was das Risiko für Lungenerkrankungen erhöht. Drei aktuelle Forschungsprojekte an der Medizinischen Universität Graz verfolgen nun komplementäre Ansätze, um die Krankheitsmechanismen besser zu verstehen und neue Therapien zu entwickeln.

Neuer Therapieansatz: Autophagie gezielt aktivieren

Ein Forschungsprojekt an der Klinischen Abteilung für Gastroenterologie und Hepatologie untersucht einen Therapieansatz, der das körpereigene “Reinigungssystem” der Zellen – die Autophagie – stärkt. Im Zentrum steht der Pregnane X Receptor (PXR), der als neuer Regulator dieses Prozesses identifiziert wurde. Durch dessen Aktivierung, etwa mit bereits zugelassenen Wirkstoffen wie Rifampicin oder Hyperforin, kann der Abbau schädlicher Proteinablagerungen in Leberzellen deutlich verbessert werden.

“Wir nutzen einen völlig neuen Zugang, indem wir das zelluläre Recyclingsystem gezielt aktivieren. Besonders spannend ist, dass wir auf bereits bekannte Wirkstoffe zurückgreifen können”, sagt Projektleiter Martin Wagner. Die Förderung durch die Alpha-1 Antitrypsin Foundation in Höhe von 200.000 US-Dollar unterstreicht das Potenzial dieses Ansatzes.

Neue Therapie- und Transportstrategien

Ein weiteres Projekt am Diagnostik- und Forschungsinstitut für Pathologie verfolgt einen komplementären Ansatz: Im Fokus steht das Protein Rubicon, das als natürlicher Bremsmechanismus der Autophagie wirkt. Durch dessen Hemmung soll die Anhäufung toxischer Proteine in der Leber reduziert werden, ohne die Schutzfunktion von Alpha-1-Antitrypsin in der Lunge zu beeinträchtigen. Zusätzlich entwickelt das Team eine Plattform auf Basis virusähnlicher Partikel (VLPs), über die therapeutische Wirkstoffe gezielt in Leberzellen eingeschleust werden sollen.

“Unser Ansatz zielt darauf ab, die natürliche Reinigungsfunktion der Zellen zu stärken, ohne wichtige Schutzmechanismen im Körper auszuschalten”, betont Projektleiterin Katrin Panzitt. Das Projekt wird von der Alpha-1 Antitrypsin Foundation mit 75.000 US-Dollar gefördert.

Genetische Ursachen im Fokus

Mit der internationalen Multicenter-Studie “A1AT ModGen” geht ein Forschungsverbund unter Leitung der Klinischen Abteilung für Allgemeine Pädiatrie der Frage nach, warum manche Patient*innen mit Alpha-1-Antitrypsin-Mangel schwere Lebererkrankungen entwickeln, während andere trotz identischer genetischer Ausgangslage symptomfrei bleiben. Die Studie umfasst rund 200 Betroffene und nutzt Whole-Exome-Sequenzierung, um genetische Unterschiede zwischen Patient*innen mit und ohne Leberbeteiligung zu identifizieren.

“Wir möchten verstehen, warum die Erkrankung bei manchen Betroffenen schwer verläuft und bei anderen nicht. Dieses Wissen ist entscheidend, damit wir künftig gezielter eingreifen können”, erklärt Benno Kohlmaier, der die Studie leitet.

Fazit

Die drei Projekte zeigen, wie Grundlagenforschung, klinische Forschung und technologische Innovation ineinandergreifen können. Ihr gemeinsames Ziel ist es, die Krankheitsmechanismen der Alpha-1-Antitrypsin-Defizienz besser zu verstehen, individuelle Risikoprofile zu erstellen und langfristig schonendere Therapieoptionen zu entwickeln – mit möglichen Perspektiven auch für andere Erkrankungen mit schädlichen Proteinablagerungen.

Wissenschaftliche Kontakte:
PDin Mag.a Dr.in Katrin Panzitt, Diagnostik- & Forschungsinstitut für Pathologie, Medizinische Universität Graz, T: +43 316 385 71779, E: katrin.panzitt@medunigraz.at
Assoz.-Prof. PD Dr. Martin Wagner, Klinische Abteilung für Gastroenterologie und Hepatologie, Medizinische Universität Graz, T: +43 316 385 80287, E: martin.wagner@medunigraz.at
Univ. FA PD Dr. Dr. Benno Kohlmaier, Klinische Abteilung für allgemeine Pädiatrie, Medizinische Universität Graz, E: benno.kohlmaier@medunigraz.at

GZ
Quelle: Medizinische Universität Graz

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